简介与背景

环二核苷酸（cyclic dinucleotides, CDNs）是一类具有重要生物学功能的信使分子，广泛存在于自然界中，哺乳动物细胞生成一种特异的CDN——2'3'-cGAMP，其由天然免疫受体cGAS在感知细胞质异常DNA信号后催化产生，除了2'3'-cGAMP，病原菌分泌的多种CDN以及广受关注的CDN类抗癌药物，均可激活STING并调节免疫反应。

CDN的基本结构与合成

1. 基本结构

CDN是由两个核苷酸通过磷酸二酯键连接而成的环状分子，典型的CDN包括2'3'-cGAMP和2'3'-c-di-GMP等，这些分子通常包含一个或多个磷酸基团，使其带负电荷，这种特性影响了它们跨膜转运的方式和机制。

2. 合成机制

以2'3'-cGAMP为例，它的合成依赖于天然免疫受体cGAS，当cGAS感知到细胞质中的异常DNA时，它会催化ATP和GTP反应，生成2'3'-cGAMP，这一过程是启动先天免疫反应的关键步骤之一。

CDN的功能与作用

1. 先天免疫反应

2'3'-cGAMP作为第二信使，结合并激活下游的接头蛋白STING，进而诱发广谱的免疫反应，STING的激活会引发一系列信号传导途径，最终导致I型干扰素和其他细胞因子的产生，从而对抗病毒和细菌感染。

2. 抗癌药物

一些CDN类分子被研究用于癌症治疗，2'3'-cGAMP及其类似物能够激活免疫系统，识别和攻击肿瘤细胞，细菌产生的CDN也可以通过激活STING，引发抗肿瘤免疫反应。

CDN的跨膜转运机制

1. SLC19A1转运蛋白的作用

极性的CDN分子如何跨膜进入细胞一直是领域内关注的问题，研究表明，溶质载体家族蛋白SLC19A1是关键的CDN转运蛋白，SLC19A1不仅转运CDN，还是主要的叶酸和抗叶酸转运蛋白。

2. 底物识别机制

中科院生物物理研究所高璞团队、张立国团队和北京理工大学高昂团队的研究揭示了SLC19A1识别不同底物的分子基础，他们解析了SLC19A1向细胞内侧开口（inward-open）的无底物状态电镜结构，发现SLC19A1是由12根跨膜螺旋组成的MFS类型转运蛋白，SLC19A1底物通道内腔及胞质侧入口携带大量的正电荷，这与SLC19A1所转运底物的阴离子特性相契合。

3. CDN的二聚体单元

进一步研究显示，三种不同来源的CDN分子均通过形成紧密且精巧的二聚体单元结合于SLC19A1的正电荷内腔底部，这种底物识别方式在其他SLC或MFS家族蛋白中尚未被报道，CDN二聚体单元呈现碱基在中间、磷酸糖环在两端的构象，这种特殊的组装方式依赖于两个CDN分子间的堆叠和氢键互作。

4. 竞争性抑制

虽然CDN和叶酸/抗叶酸与SLC19A1的结合位点完全不同，但两种底物都经由相同的内部通道进行转运，因此二者之间存在竞争性抑制，研究人员对两个底物结合口袋进行了系统性突变分析，发现有些突变会同时影响两类底物的转运，而有些突变则仅对某一类底物的转运产生显著影响，这提示后续有可能设计出具备底物抑制选择性的小分子药物。

SLC19A1的其他功能与疾病关联

1. 叶酸与抗叶酸的转运

SLC19A1不仅是CDN的主要转运蛋白，还负责叶酸和抗叶酸的转运，有趣的是，部分抗叶酸药物通过某种“神奇且未知的机制”被经常用于治疗一些自身免疫类疾病，SLC19A1由于能同时转运这两类底物，并且对这两类底物的转运存在相互抑制，从而被推测可能在此过程中发挥作用。

2. 基因突变与疾病

SLC19A1基因突变与多种疾病相关，SLC19A1的功能缺失或突变可能导致叶酸代谢异常，进而引发巨幼红细胞性贫血等疾病，SLC19A1的突变也可能影响CDN的转运，从而干扰先天免疫反应，增加感染和癌症的风险。

未来研究方向与应用前景

1. 新药开发

SLC19A1的独特底物识别机制为开发新一代CDN类药物和抗叶酸类药物提供了新思路，通过深入研究SLC19A1的结构与功能关系，可以设计出更具选择性和有效性的药物，用于癌症治疗和免疫调节。

2. 抗体药物

研究中建立的抗体筛选平台及已获得的多种单抗也为抗体类药物的开发提供了基础，这些抗体可以用于靶向SLC19A1，调控其功能，从而开发出新的治疗手段。

3. 免疫疗法

SLC19A1作为CDN进入细胞的主要转运蛋白，其在癌症免疫治疗中的潜在作用不容忽视，通过调控SLC19A1的表达或功能，可以增强CDN类药物的疗效，提高免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。

环二核苷酸（CDN）蛋白在生物体内扮演着重要的角色，从先天免疫反应到抗癌药物的应用，CDN及其转运蛋白SLC19A1都是关键因素，随着研究的深入，我们对CDN的结构、功能和转运机制有了更全面的理解，这不仅有助于揭示基本的生物学过程，还为新药开发和疾病治疗提供了广阔的前景，通过进一步研究SLC19A1及其相关机制，有望开发出更加有效的治疗方法，造福广大患者。