摘要：环二核苷酸（CDNs）是一类在自然界中广泛存在的信使分子，参与调控包括免疫反应在内的多种生理过程，本文围绕CDN的化学性质、生物合成、细胞内外的信号转导机制展开论述，探讨了CDN在抗病毒和抗肿瘤免疫治疗中的潜在应用，本文还讨论了CDN作为纳米药物递送系统的应用前景及面临的挑战，通过综合分析当前研究成果，本文揭示了CDN在医学领域中的广阔潜力，并为未来的研究方向和应用提供了理论支持。

Abstract：Cyclic dinucleotides (CDNs) are a class of messenger molecules widely present in nature, involved in regulating various physiological processes, including immune responses. This paper reviews the chemical properties, biosynthesis, and intracellular and extracellular signaling mechanisms of CDNs, exploring their potential applications in antiviral and antitumor immunotherapy. Additionally, the paper discusses the prospects and challenges of using CDNs as nanomedicine delivery systems. Through a comprehensive analysis of current research findings, this paper reveals the broad potential of CDNs in the medical field and provides theoretical support for future research directions and applications.

关键词：环二核苷酸；信使分子；免疫反应；纳米药物递送系统；抗肿瘤免疫治疗

第一章 引言

1.1 环二核苷酸的基本定义及分类

环二核苷酸（CDNs）是一类具有重要信号转导功能的环状核苷酸，广泛存在于原核生物和真核生物中，根据其化学结构，CDNs主要分为两大类：2'-5'连接的环二腺苷酸（如2'3'-cGAMP）和3'-5'连接的环二鸟苷酸（如3'3'-cGAMP），这些分子由两个核苷酸单元通过磷酸二酯键首尾相连形成环状结构，CDNs的这种特殊结构使其在细胞信号传导中具备独特的功能。

1.2 环二核苷酸的历史背景及研究进展

CDNs最早于20世纪中期被发现，但直到近年来随着研究的深入，其在生物学和医学中的重要性才逐渐被揭示，早期研究主要集中在CDNs的抗菌和免疫调节功能上，2'3'-cGAMP在干扰素诱导中的作用，随着结构生物学和细胞信号传导机制研究的进展，科学家们发现CDNs在细胞应激反应和免疫防御中扮演着关键角色，特别是，CDNs作为天然免疫受体cGAS的产物，能够激活STING通路，从而诱导I型干扰素的生成，成为当前研究的热点之一。

1.3 本文研究的目的与意义

本文旨在全面综述CDNs在医学领域中的应用及其潜在研究价值，通过分析CDNs的化学性质、生物合成途径、信号转导机制以及在抗病毒和抗肿瘤免疫治疗中的应用，本文探讨了CDNs作为新型治疗手段的可行性，本文也关注CDNs在纳米药物递送系统中的最新进展与挑战，以期为未来的临床应用提供理论基础和实验支持。

第二章 环二核苷酸的结构与功能

2.1 环二核苷酸的化学结构

2.1.1 基本化学特性

环二核苷酸（CDNs）是由两个核苷酸单元通过磷酸二酯键连接形成的环状分子，常见的CDN包括2'3'-环鸟甘酸-腺甘酸（2'3'-cGAMP）和3'3'-环鸟甘酸-鸟甘酸（3'3'-cGAMP），这些分子通常包含一个或多个磷酸基团，并具有显著的负电荷，由于其环状结构和高负电荷密度，CDNs在水溶液中具有较高的溶解度，且对热和酸碱条件相对稳定，这些化学特性使得CDNs能够在生物体内维持足够的稳定性以完成其信号传递功能。

2.1.2 不同类型的环二核苷酸及其特点

不同类型的CDNs在结构和功能上表现出显著差异，2'3'-cGAMP主要由哺乳动物细胞在受到病原体感染时产生，是宿主天然免疫反应的关键介质，而3'3'-cGAMP则多由病原菌分泌，作为免疫逃逸机制的一部分，还有混合型的CDNs，如2'2'-cGAMP和2'3'-c-cGAMP等，这些分子在不同生物过程中展现出多样的生物学活性，某些CDNs可以作为特定离子通道的调节因子，影响细胞内的钙离子浓度和信号传导。

2.2 环二核苷酸在生物体内的合成与代谢

2.2.1 生物合成途径

CDNs的生物合成主要依赖于特定的核苷酸环化酶，以2'3'-cGAMP为例，该分子由cGAS（胞质寡聚腺苷酸合成酶）催化合成，当细胞感知到病原体侵染后，cGAS识别异常DNA并将其切割，产生含有cGAMP和AMP的寡聚体，随后，这些片段被加工形成成熟的2'3'-cGAMP，这一过程受到严格调控，仅在检测到病原体成分时才会启动。

2.2.2 代谢路径与调控机制

CDNs的代谢主要通过特定的磷酸二酯酶和环核苷酸磷酸二酯酶（如ENPP）进行降解，这些酶能够识别CDNs的环状结构，并将其分解为线性核苷酸单体，进而被细胞进一步代谢利用，CDNs的代谢过程高度受控，以确保信号传递的精确性和及时性，研究表明，某些病原菌可以通过分泌特定的磷酸二酯酶，破坏宿主的CDNs信号通路，从而逃避免疫系统的监视。

2.3 环二核苷酸的生物学功能

2.3.1 在免疫反应中的角色

CDNs在先天免疫和适应性免疫反应中均扮演重要角色，2'3'-cGAMP作为第二信使，能够激活STING通路，诱导I型干扰素的表达，进而激发强烈的抗病毒免疫反应，CDNs还可以调节免疫细胞的活化和分化，增强机体对感染的抵抗能力，某些CDN能够促进树突状细胞的成熟和抗原呈递能力，从而增强T细胞的免疫应答。

2.3.2 在其他生理过程中的作用

除了免疫功能，CDNs还在多种生理过程中发挥作用，在神经系统中，CDNs可作为神经调质，参与神经元之间的信号传递和突触可塑性调节，在代谢过程中，CDNs能够调节葡萄糖和脂类的代谢，维持能量平衡，CDNs还在细胞自噬、DNA修复及细胞应激反应中发挥重要作用，显示其在生物体内广泛的生理功能和应用前景。

第三章 环二核苷酸的信号转导机制

3.1 STING通路及其激活机制

3.1.1 STING蛋白的结构与功能

STING（STimulator of Interferon Genes，也称为TMEM173）是一种位于内质网和线粒体外膜上的跨膜蛋白，其N端含有四个跨膜螺旋结构域，用于锚定在内质网上；C端则延伸至细胞质中，包含一个CGAAT重复序列的显性抑制结构域和一个STING同源结构域，STING蛋白能够识别细胞质中的环二核苷酸（CDNs），并通过其C端的同源结构域介导下游信号传导，STING的主要功能是激活I型干扰素（IFN-I）的转录，从而启动先天免疫反应。

3.1.2 STING如何识别并结合CDN

STING对CDN的识别是一个复杂的过程，当细胞感受到病原体入侵时，cGAS酶催化生成的2'3'-cGAMP会被释放到细胞质中，2'3'-cGAMP迅速扩散并与STING结合，引起STING发生构象变化，这种结合促使STING从单体形式转变为二聚体或多聚体，暴露出其C端结构域上的TBK（TRAF family member-associated Nf-kB activator）结合位点，TBK被招募并激活，启动下游信号级联反应，最近的冷冻电镜结构分析显示，STING结合CDN后，其TM4和TM5跨膜螺旋会发生显著移动，从而打开通往细胞质的通道，允许其他信号分子进入。

3.2 CDN调控的基因表达变化

3.2.1 IRF3与IRF7的激活

CDN与STING结合后，激活的TBK进一步磷酸化IRF3（Interferon Regulatory Factor 3）和IRF7（Interferon Regulatory Factor 7），磷酸化的IRF3和IRF7形成同源或异源二聚体，转移至细胞核内，结合到IFN-β基因启动子上，这一过程导致IFN-β的大量转录和翻译，从而诱导一系列