近年来，癌症免疫治疗领域取得了显著的进展，其中干扰素基因刺激因子（STING）作为关键的天然免疫调节器，已成为研究热点，STING通过感知细胞质中的病原体或自身DNA，激活下游信号通路，诱导I型干扰素和促炎细胞因子的产生，从而在抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用，目前，大多数STING激动剂的开发集中在环二核苷酸（CDN）的修饰上，但临床疗效有限，非CDN类小分子STING激动剂的研究成为新的焦点，本文将综述非CDN STING激动剂的最新研究进展及其在肿瘤免疫治疗中的应用前景。

STING的结构与功能

1. STING的基本结构

STING，全称为STimulator of IFN Genes，也被称为MITA、MPYS、TMEM173或ERISLI，是一种定位于内质网的跨膜蛋白，人类STING蛋白由379个氨基酸组成，包含一个N端的十三个跨膜结构域、一个C端的信号肽、一个位于细胞质中的STING相关基序（CTL），以及一个位于细胞质中的球状结构域（GT）。

2. STING的功能

STING是先天免疫反应中的关键调节因子，能够识别并响应细胞质中的病原体或自身DNA，进而激活下游信号通路，包括TBK1-IRF3通路和NF-κB通路，最终导致I型干扰素和促炎细胞因子的产生，这些因子在抗感染和抗肿瘤免疫反应中起着关键作用。

CDN STING激动剂的局限性

第一代STING激动剂主要是CDN，它们模仿内源性STING配体cGAMP，但在临床应用中显示出有限的疗效，这主要是由于CDN在体内清除快、膜通透性差，只能瘤内给药，导致作用范围受限，CDN还可能引起不必要的炎症反应，进一步限制了其临床应用。

非CDN STING激动剂的研究进展

为了克服CDN STING激动剂的局限性，研究人员开始探索非CDN类小分子STING激动剂，以下是一些具有代表性的非CDN STING激动剂及其研究进展：

1. SHR1032

SHR1032是一种新型小分子非CDN STING激动剂，由上海翰森制药有限公司开发，与临床CDN STING激动剂ADU-S100相比，SHR1032在具有不同STING单倍型的人类细胞中表现出更高的活性，并能强力诱导干扰素β（IFNβ）的产生，在MC38小鼠同基因肿瘤模型中，SHR1032瘤内给药能诱导出强烈的抗肿瘤作用，SHR1032还能直接导致急性髓系白血病（AML）细胞死亡。

2. MSA-2

MSA-2是由默沙东开发的一种稳定型STING激动剂，以非共价二聚体的形式与STING结合，诱导出封闭构象，MSA-2具有良好的耐受性和肿瘤特异性，在结直肠癌小鼠模型中，通过瘤内、皮下或口服途径给药均可诱导肿瘤消退。

3. TAK-676

武田的TAK-676是一种合成STING激动剂，旨在降低血清降解并增强渗透性，允许全身性静脉给药，TAK-676在放疗后加入可通过增加STING介导的IFN抑制剂释放来增强免疫应答，并进一步刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

4. E7766

卫材的E7766是一种大环桥联STING激动剂，在肝脏肿瘤小鼠模型中单次注射可使90%的肿瘤消退，且8个月以上无复发，E7766正在进行I/Ib期临床试验以评估其对晚期实体瘤和淋巴瘤患者的疗效。

5. SR-717

Scripps研究所的SR-717是一种可口服或系统性给药的非核苷酸小分子STING激动剂，在侵袭性黑色素瘤动物模型中显著抑制肿瘤生长并阻止肿瘤转移，SR-717通过提高肿瘤周围CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的水平来增强抗肿瘤免疫反应。

6. GSK37417

葛兰素史克的GSK37417是一种含有二聚氨基苯并咪唑支架的非CDN小分子STING激动剂，目前正在进行I期剂量递增研究以评估其作为单一疗法或与多司他利单抗联合治疗复发/难治性实体瘤患者的安全性和有效性。

非CDN STING激动剂的优势与挑战

1. 优势

高活性：非CDN STING激动剂如SHR1032在不同STING单倍型的人类细胞中表现出更高的活性。

广泛的作用范围：部分非CDN STING激动剂如SR-717和GSK37417可实现系统性给药，扩大了作用范围。

良好的耐受性：如MSA-2等非CDN STING激动剂在临床前研究中表现出良好的耐受性。

直接抗肿瘤作用：部分非CDN STING激动剂如SHR1032可直接导致肿瘤细胞死亡。

2. 挑战

临床验证：尽管非CDN STING激动剂在临床前研究中显示出良好的疗效和安全性，但其临床疗效尚需进一步验证。

给药方式：部分非CDN STING激动剂仍需瘤内给药，限制了其临床应用范围。

耐药性问题：长期使用STING激动剂可能导致肿瘤细胞产生耐药性，影响治疗效果。

未来展望

随着对STING信号通路深入理解和非CDN STING激动剂研究的不断进展，未来有望开发出更多高效、安全且适用于临床的非CDN STING激动剂，结合其他免疫治疗手段如PD-1/PD-L1抑制剂、化疗等，有望进一步提高肿瘤免疫治疗的效果，对于非CDN STING激动剂的耐药性机制和应对策略也是未来研究的重要方向。

非CDN STING激动剂作为新一代抗肿瘤免疫治疗药物，展现出广阔的应用前景，随着研究的不断深入和技术的不断进步，相信未来会有更多有效的非CDN STING激动剂问世并应用于临床实践为肿瘤患者带来新的希望和福音。